[정신과약]치매 환자에서 리스페리돈과 올란자핀의 위험성 비교

의료에서 어떤 개입을 사용할지 결정하는 데는 잠재적 이익과 해로움의 균형을 맞춰야 합니다. 하지만 의료인이 아닌 경우 위험이나 이익의 절대적 변화의 임상적 중요성을 해석하는 데 어려움을 겪을 수 있습니다. 다음 내용들은 의료인들을 위한 내용이므로, 의료인이 아닌경우 관련 내용의 해석에 좀 더 주의하는 것이 필요합니다.

이 약이 해롭군! → 왜 나에게 해로운 약을 줬지? ( X ) 어떤 증상을 해결하기 위해 이 약을 사용하였지? ( O )

2015년도 JAMA 정신과 논문을 바탕으로, 중증 치매를 앓고 있는 노인 환자들 사이에서 리스페리돈과 올란자핀의 위험도와 사망률의 차이에 관한 주요 연구 결과를 정리해서 말씀드리려고 합니다.각 약물과 관련된 심각한 부작용, 사망률, 위험 요인을 강조하겠습니다. 근거로 한 주요 논문은 다음 논문 입니다.

https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2203833

해를 끼칠 필요가 있는 수(NNH)는 임상의가 치료의 해로움 가능성을 이해하는 데 유용한 지표로, 특정 해로운 결과가 발생하기 위해 치료를 받아야 하는 환자의 수를 나타냅니다. NNH는 절대 위험의 변화의 역수로 공식적으로 정의됩니다.

JAMA 2015

치매 환자에서 리스페리돈과 올란자핀의 사망률과 위험도 비교

배경: 리스페리돈과 올란자핀 같은 항정신병 약물은 치매 노인 환자의 심각한 행동 및 정신증상을 관리하는 데 자주 사용됩니다. 그러나 이러한 이점에는 안전성 문제가 따릅니다. JAMA 정신의학 연구에서는 치매 노인(많은 경우 질병이 진행 중인 상태)을 대상으로 이러한 약물의 위험성, 특히 사망률과 부작용을 조사했습니다. 다음은 각 약물의 모든 원인 사망률, 부작용, 중요한 위험 요인의 차이를 강조한 주요 연구 결과의 요약입니다.

6개월 사망률과 차이점

• 두 약물 모두에 의한 사망률 증가: 리스페리돈과 올란자핀은 모두 항정신병제를 복용하지 않는 노인 치매 환자에 비해 180일(6개월) 사망률이 더 높았습니다. 한 대형 VA 코호트에서 리스페리돈 또는 올란자핀을 투여받은 환자의 14%가 6개월 이내에 사망한 반면, 비항정신병 치료제를 투여받은 환자의 8%가 사망했습니다. 이것은 비정형 항정신병약이 치매 환자의 사망률을 높인다는 FDA의 “블랙박스” 경고를 반영합니다.
  • 반대로 행동 조절 문제로 리스페리돈과 올란자핀과 같은 비정형 항정신병약을 처방받아야만 하는 중증 치매 환자들의 건강 상태역시 나쁘다는 것을 의미하기도 한다.
• 리스페리돈 vs 올란자핀 - 유사한 중간 위험: 리스페리돈은 올란자핀보다 약간 더 높은 사망 위험을 보였지만, 둘 다 중간 위험 범위(케티아핀보다 높고 할로페리돌보다 낮음)에 속했습니다.
  • 치매 환자의 개별 정신병 치료제 중 사망 위험 | Psychiarty Online
• JAMA 정신의학 연구에 따르면 리스페리돈을 복용한 사람들은 6개월 동안 비복용자에 비해 절대 사망 위험이 약 3.7% 증가하는 것으로 나타났습니다(NNH = 27). 반면, 올란자핀을 복용한 사람들은 약 2.5% 증가했습니다(NNH = 40).  실질적으로, 이것은 리스페리돈으로 치료받은 환자 27명당 1명(치료하지 않은 경우와 비교)과 올란자핀으로 6개월 동안 치료받은 환자 40명당 1명이 추가로 사망한다는 것을 의미합니다. 리스페리돈의 위험 증가가 수치적으로 더 높았지만, 두 약물의 차이는 미미했고 신뢰 구간이 겹쳤습니다. (사실, 조정된 분석에서 직접 비교했을 때, 이들의 사망률은 유의미한 차이가 없었습니다. 둘 다 퀴티아핀과 같은 안전한 약제에 비해 상대적으로 높았습니다.)
• 해당 논문 표 2를 설명하면 다음과 같습니다.
  • 1.사망률 - 동일
    • Risperidone: 사망률은 13.9%, 6,338명의 사용, 883명 사망
    • Olanzapine: 사망률은 13.9%, 1,908명의 사용, 265명 사망
  • 2. 위험 차이
    • Risperidone: 위험 차이는 3.7% (95% CI: 2.2 to 5.3)로, 비사용자에 비해 더 높은 위험이 있습니다.
    • Olanzapine: 위험 차이는 2.5% (95% CI: 0.3 to 4.7)로, 상대적으로 낮은 위험을 나타냅니다.
  • 3. NNH (해로운 필요 수)
    •  Risperidone: NNH는 27 (95% CI: 19 to 46)으로, 27명의 환자 중 1명이 추가적으로 사망할 위험이 있습니다.
    •  Olanzapine: NNH는 40 (95% CI: 21 to 312)으로, 40명의 환자 중 1명이 추가적으로 사망할 위험이 있습니다.
• 하지만 저자들은, 논문에서 Risperidone과 Olanzapine의 위험도 차이가 크지 않다고 언급하였는데요, 이유는 다음과 같습니다
  • 1.유사한 사망률: 두 약물 모두 180일 관찰 기간 동안 비슷한 사망률(각각 13.9%)을 보였습니다. 이는 두 약물이 치료 효과와 위험성이 유사하다는 것을 암시합니다.
  • 2.위험 차이의 범위: 위험 차이의 통계적 신뢰 구간(CI)이 겹치는 경우가 많습니다. Risperidone과 Olanzapine의 위험 차이에 대한 신뢰 구간이 서로 겹친다면, 두 약물 간의 실제 차이가 의미가 없을 수 있음을 나타냅니다.
  • 3. 약물 효과의 다양성: 두 약물의 작용 기전이 유사하게 작용할 수 있기 때문에, 일부 환자에서 비슷한 부작용과 위험을 나타내는 경우가 많습니다. 따라서 다른 약물 간의 위험도 비교에서 크지 않은 차이를 보일 수 있습니다.
  • 4. 임상적 중요성: 위험도가 통계적으로 차이가 나더라도, 실제 임상에서의 의미는 의사 결정 과정에서 여러 요인에 따라 달라질 수 있습니다. 치료의 필요성과 개인 환자 특성에 따라 위험이 구체화될 수 있습니다.
• 결론적으로, 두 약물은 공통적으로 유사한 사망 위험을 가지고 있으며, 환자에게 미치는 영향이 비슷하다는 점에서 큰 차이를 보이지 않는다고 볼 수 있습니다. 즉, Risperidone 은 나쁜약이고 Olanzapine 은 좋은 약이 아니라는 것 입니다. 
• 상황 - 다른 정신병 치료제와 비교했을 때: 같은 연구에서 할로페리돌(전형적인 항정신병제)은 치매 환자의 사망 위험이 가장 높았고(약 3.8% 증가, NNH ~26), 케티아핀은 가장 낮았습니다(약 2.0% 증가, NNH ~50). 리스페리돈과 올란자핀은 이 두 가지 약물의 중간에 위치합니다. 이 결과는 리스페리돈과 올란자핀 모두 사망률 측면에서 다른 약물보다 확실히 안전하다고 할 수 없다는 것을 의미합니다. 두 약물 모두 이 취약한 집단의 모든 원인으로 인한 사망률을 높이는 데 기여하지만, 일부 분석에서는 리스페리돈이 약간 더 높은 위험을 초래할 수 있습니다.

Risk of Mortality Among Individual Antipsychotics in Patients With Dementia | American Journal of Psychiatry

 

부작용과 안전성 프로필

리스페리돈과 올란자핀은 많은 공통된 효과를 가지고 있지만, 임상적 결정에 영향을 미칠 수 있는 뚜렷한 부작용 프로필도 가지고 있습니다:

• 뇌혈관 사건: 두 약물 모두 치매 환자의 뇌졸중 및 기타 뇌혈관 사건 위험 증가와 관련이 있습니다. 2003년 FDA는 노인 치매 환자들에게 리스페리돈과 올란자핀 같은 비정형 항정신병약물을 투여할 경우 뇌졸중 발생률이 높아진다는 시험 데이터를 발표했습니다. 임상의는 두 약물 모두 특히 혈관 위험 요인이 있는 환자의 뇌졸중 위험을 높일 수 있다는 사실을 알고 있어야 합니다.
• 진정 작용과 낙상: 올란자핀은 리스페리돈보다 진정 작용과 항콜린 작용이 더 강해서, 졸음, 기립성 저혈압, 낙상 위험이 더 커질 수 있습니다
  • 치료적 딜레마: 치매, 섬망, 불면증의 신경정신과적 증상에 항정신병약 사용과 노인의 낙상 위험, 임상적 검토 - PMC
  • 치매에 올란자핀 사용에 대한 주의 - PMC

Caution with olanzapine use in dementia - PMC

Therapeutic dilemma’s: antipsychotics use for neuropsychiatric symptoms of dementia, delirium and insomnia and risk of falling

• 올란자핀의 강력한 항히스타민 및 항콜린 작용은 이 약을 “가장 진정 작용이 강한 항정신병약”으로 만들어, 허약한 노인 환자에게는 혼란을 야기하고 인지 기능을 악화시키며 낙상 위험을 증가시킬 수 있습니다. 리스페리돈은 반대로, 올란자핀 보다 덜 진정 작용을 하고, 항콜린 작용이 약합니다. 이 차이는 임상적으로 유의미합니다: 노년층 환자나 이미 넘어지기 쉬운 환자, 또는 기저 진정 작용이 있는 환자는 진정 작용의 관점에서 올란자핀보다 리스페리돈을 더 잘 견딜 수 있는 반면, 수면 장애가 있는 불안한 환자는 올란자핀의 진정 작용(주의 깊은 모니터링을 통해)의 혜택을 볼 수 있습니다.
• 추체외 증상(EPS): 리스페리돈은 올란자핀보다 추체외 증상(떨림, 경직, 보행 장애와 같은 파킨슨 증상)을 유발할 가능성이 더 큽니다. 비교 분석에 따르면, 올란자핀은 리스페리돈에 비해 EPS의 확률이 현저히 낮습니다(일부 연구에서 올란자핀은 리스페리돈에 비해 EPS의 위험이 약 1/3 수준이었습니다)
  • 알츠하이머병의 정신 및 행동 증상의 치료에 있어서 올란자핀과 리스페리돈의 비교 효능 및 안전성: 체계적 고찰 및 메타분석 - PMC
• 이러한 약물 유발 운동 부작용은 치매(예: 이동성 악화 또는 낙상 위험 증가)에 문제가 될 수 있으므로, EPS가 주요 관심사라면 올란자핀을 선호하는 것이 좋습니다. 그러나 올란자핀은 EPS 위험이 전혀 없는 것은 아닙니다. 일반적으로 리스페리돈보다 EPS 위험이 낮을 뿐입니다.
• 대사 효과: 올란자핀은 특히 대사 부작용(체중 증가, 식욕 증가, 혈당 및 콜레스테롤 수치 상승)과 관련이 있습니다. 직접 비교한 결과, 올란자핀은 리스페리돈에 비해 상당한 체중 증가 위험이 더 높았습니다(1.8배에 가까운 확률).
• 이것은 대사증후군 변화를 일으키는 올란자핀의 경향을 반영합니다(이는 체중 증가를 촉진하는 항정신병약 중 하나입니다). 리스페리돈은 대사 프로파일이 더 중립적(평균적으로 체중 증가가 적음)이기 때문에 당뇨병이나 비만인 환자에게 선호될 수 있습니다. 그렇긴 하지만, 리스페리돈은 여전히 체중 증가와 대사 문제를 일으킬 수 있으며, 일반적으로 올란자핀보다 적습니다.
• 기타 부작용: 두 약물 모두 진정 작용, 현기증, 기립성 저혈압(위에서 언급한 바와 같이, 올란자핀의 경우 더 심함)을 유발할 수 있으며, 이는 낙상 위험에 기여합니다. 또한 QT 간격을 약간 연장시킬 수 있으며, 경우에 따라 심장 질환(예: 부정맥)과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 치매에 항정신병제를 사용하면 감염 위험(폐렴 등)이 사망률에 영향을 미칠 수 있는데, 이는 진정 작용(흡인 위험)과 면역 효과와 관련이 있을 가능성이 있습니다. JAMA 정신의학(JAMA Psychiatry)의 논문은 모든 원인으로 인한 사망률에 초점을 맞추고 감염률에 대해서는 구체적으로 설명하지 않았지만, 다른 연구에서는 이러한 맥락에서 폐렴이 일반적인 사망 원인이라고 지적했습니다. 요약하면, 리스페리돈의 프로필은 신경학적 부작용(EPS)과 뇌졸중 위험 증가 가능성에 치우쳐 있는 반면, 올란자핀의 프로필은 대사 및 진정 부작용에 치우쳐 있습니다. 두 약물 모두 진정 작용과 항콜린 작용으로 인지 장애를 악화시킬 수 있습니다.

Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheim

 

위험 요소와 피해의 변수

이 연구와 관련 연구는 노인 치매 환자에서 리스페리돈과 올란자핀의 위험에 영향을 미치는 몇 가지 요인을 강조합니다.

• 용량 의존성: 항정신병약의 용량은 위험을 결정하는 중요한 요소입니다. 비정형 항정신병약의 고용량은 치매 환자의 사망률 증가와 관련이 있습니다. 사실, JAMA 정신의학(JAMA Psychiatry)에 실린 논문은 용량-반응 관계를 발견했습니다: 리스페리돈/올란자핀을 더 많이 투여받은 환자는 더 적게 투여받은 환자보다 사망률이 약 3.5% 더 높았습니다. 이는 임상의가 최소 유효 용량을 사용하고 가능한 한 증량을 피해야 한다는 것을 의미합니다. 환자가 효과를 얻기 위해 비정상적으로 높은 용량을 필요로 하는 경우, 위험이 이점을 능가할 수 있습니다.
• 치료 기간과 시기: 위험은 치료 초기에 가장 높은 것으로 보입니다. 관찰 데이터에 따르면 항정신병약을 시작한 후 처음 몇 주 또는 몇 달 동안 많은 사망과 뇌졸중이 발생합니다. 예를 들어, 한 코호트는 치매에 대한 항정신병약 사용 첫 30-60일 동안 뇌졸중 위험이 상당히 높아졌다가 그 이후에는 안정화된 것으로 나타났습니다. 이 초기 기간은 급성 부작용(급성 대사 또는 혈역학 변화로 인한 진정 작용으로 인한 낙상 또는 뇌졸중 등)에 대한 취약성을 반영할 수 있습니다. 임상의는 치료 첫 1~2개월 동안 뇌졸중 징후, 과도한 진정 작용, 저혈압 또는 기타 부작용을 모니터링하고 약물이 여전히 필요한지 자주 재평가해야 합니다.
• 환자 취약성: 병적 상태와 허약함은 위험을 증폭시킵니다. 중증 치매를 앓고 있는 노인 환자들은 종종 다른 의학적 상태(예: 심혈관 질환, 당뇨병, 파킨슨병 증상, 잦은 낙상)를 가지고 있습니다. 이러한 상태는 항정신병약의 부작용과 위험하게 상호 작용할 수 있습니다. 예를 들어, 기립성 저혈압이나 보행 불안정성이 있는 환자에게 올란자핀의 항콜린성 및 진정 효과는 쉽게 낙상을 유발할 수 있습니다. 마찬가지로, 리스페리돈의 추체외 증상 경향은 이동성이나 삼킴 기능을 악화시켜 흡인 위험을 증가시킬 수 있습니다. JAMA 정신의학 연구에서는 많은 기준 위험 요인을 통제했지만, 항정신병제를 복용하는 환자들이 처음부터 나이가 많고 병이 더 심하다는 것을 강조하고 있습니다. 따라서 신중한 환자 선택이 중요합니다. 이상적으로는, 기준 위험이 매우 높은 환자들에게는 이러한 약물을 사용하지 않는 것이 좋습니다(약물 이외의 전략이나 더 안전한 약물을 대신 사용할 수 있는 경우).
• 모니터링 및 사용 기간: 위의 문제 때문에, 치매의 경우 가능한 한 짧은 기간 동안 리스페리돈이나 올란자핀을 사용하고, 정기적으로 용량 감소 또는 중단 시도를 권장하는 지침이 일반적으로 마련되어 있습니다. 6개월 동안 위해성 수(NNH)가 수십에 달한다는 사실은 단기적인 사용조차도 무해하지 않다는 것을 보여줍니다. 이러한 약물을 심각한 치매에 사용할 때는 효능과 부작용에 대한 지속적인 평가와 근거에 대한 문서화가 중요합니다.

임상적으로 유의미한 결론

요약하자면, JAMA 정신과의 연구 결과는 심각한 치매의 행동 증상에 리스페리돈과 올란자핀 중 어떤 약을 선택할지 결정할 때 중요한 지침을 제공합니다.

• 리스페리돈과 올란자핀 모두 노인 치매 환자의 사망 위험을 증가시킵니다. 치료하지 않는 경우에 비해 6개월 사망률이 약 3-4% 절대적으로 증가합니다. 이는 25-40 정도의 NNH로 해석되는데, 이는 한 명이 피해를 입기 위해 상대적으로 적은 수의 환자가 치료를 받아야 한다는 것을 의미하므로, 이 약물은 절대적으로 필요하고 유익한 경우에만 사용해야 합니다.
• 리스페리돈은 올란자핀보다 사망 위험이 약간 더 높을 수 있습니다(NNH ~27 vs 40) , 그러나 일반적으로 그들의 사망 결과는 비슷합니다. 둘 다 치매에 사용되는 항정신병약 중 위험도가 중간 정도인 것으로 간주됩니다(할로페리돌보다 덜 치명적이지만, 퀘티아핀보다 위험합니다). 전체 생존율 측면에서 한 약물이 다른 약물보다 안전성이 더 우수하다는 명확한 증거는 발견되지 않았습니다.
• 부작용 프로필이 다릅니다: 리스페리돈은 운동성 부작용(파킨슨증, 떨림, 경직)을 유발하는 경향이 있습니다 및 약간 높은 뇌혈관 위험과 관련이 있는 반면, 올란자핀은 진정 작용을 더 많이 유발하고 대사 부담(체중 증가, 고혈당증)이 더 큽니다. 올란자핀의 진정 작용과 항콜린 작용은 허약한 환자의 낙상 위험을 크게 증가시킬 수 있습니다, 리스페리돈의 추체외 효과는 또한 이동성을 손상시킬 수 있습니다. 환자의 상황에 맞게 선택을 조정하십시오: 예를 들어, 체중 증가나 진정 작용이 큰 문제라면 리스페리돈을 고려해 보십시오. EPS(추체외로 증상)가 문제가 된다면 올란자핀을 고려해 보십시오. 항상 위험한 행동을 통제하는 데 있어 잠재적인 이점과 이러한 위험을 비교해 보십시오.
• 위험 요인을 파악하고 완화하십시오: 위험을 완화하기 위해 필요한 기간 동안 가장 낮은 유효 용량을 사용하십시오. 부작용(뇌졸중, 낙상, 돌연사)의 위험이 가장 높은 초기 치료 기간(처음 1~2개월)에는 각별히 주의해야 합니다. 활력 징후, 대사 매개변수, 신경학적 상태를 면밀히 모니터링합니다. 또한 수정 가능한 위험 요인(충분한 수분 섭취, 기립성 저혈압 관리, 뇌졸중 또는 감염 징후 모니터링 등)도 해결해야 합니다. 가능하면 누적된 위험을 감안하여 약물 없이 증상을 관리할 수 있는지 확인하기 위해 주기적으로 약물 복용량을 줄여 보십시오.

전반적으로, 이 JAMA 정신과 연구에서는 중증 치매를 앓고 있는 노인 환자들에게 리스페리돈과 올란자핀 모두 상당한 사망 위험과 부작용 부담을 안겨준다는 점을 강조하고 있습니다. 임상의는 이러한 약물을 더 안전한 중재에 반응하지 않는 심한 동요 또는 정신병의 경우에 대비해 비축해 두고, 신중하게 사용하고, 부작용을 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 리스페리돈과 올란자핀 중 어떤 약을 선택할지는 개별 환자의 요인 및 부작용 프로필에 따라 결정될 수 있습니다. 임상적으로 유의미한 차이(EPS 대 진정/대사 효과)가 특정 환자에게 더 잘 견딜 수 있는 약물을 안내할 수 있기 때문입니다. 어떤 약을 선택하든, 중요한 위험 요소가 있기 때문에 신중하게 사용하고 지속적으로 재평가하는 것이 중요합니다.

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Mortality and Risk Comparison of Risperidone vs Olanzapine in Dementia

Background: Antipsychotic medications like risperidone and olanzapine are often used to manage severe behavioral and psychotic symptoms in elderly patients with dementia. However, these benefits come with safety concerns. A JAMA Psychiatry study examined their risks – particularly mortality rates and adverse effects – in older adults with dementia (many with advanced disease). Below is a summary of the key findings, highlighting differences in all-cause mortality, adverse effects, and important risk factors for each drug.

6-Month Mortality Rates and Differences

• Increased Mortality with Both Drugs: Both risperidone and olanzapine were associated with a higher 180-day (6-month) mortality rate in elderly dementia patients compared to those not on antipsychotics ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). In one large VA cohort, about 14% of patients on either risperidone or olanzapine died within 6 months, versus roughly 8% of those on non-antipsychotic treatments ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). This reflects the known FDA “black box” warning that atypical antipsychotics increase mortality in dementia ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ).
• Risperidone vs Olanzapine – Similar Intermediate Risk: Risperidone showed a slightly higher mortality risk than olanzapine, but both were in an intermediate risk range (higher than quetiapine, lower than haloperidol) ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ) (Risk of Mortality Among Individual Antipsychotics in Patients With Dementia | American Journal of Psychiatry). The JAMA Psychiatry study found risperidone users had an absolute mortality risk increase of ~3.7% over 6 months compared to non-users (Number Needed to Harm [NNH] = 27), whereas olanzapine users had about a 2.5% increase (NNH = 40) ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). In practical terms, this means roughly one additional death for every 27 patients treated with risperidone (vs no treatment) and one per 40 patients for olanzapine over six months. While risperidone’s risk increase was numerically higher, the difference between the two drugs was modest, and confidence intervals overlapped. (In fact, when directly compared in adjusted analyses, their mortality rates were not significantly different – both were elevated relative to a safer agent like quetiapine ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ).)
• Context – How These Compare to Other Antipsychotics: For perspective, haloperidol (a typical antipsychotic) had the highest mortality risk in dementia (around a 3.8% increase; NNH ~26), and quetiapine had the lowest (~2.0% increase; NNH ~50) in the same study ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). Risperidone and olanzapine fell between these extremes ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). This suggests that neither risperidone nor olanzapine is clearly safer than the other in terms of mortality – both contribute to increased all-cause mortality in this vulnerable population, though risperidone may confer a slightly higher risk in some analyses.

Adverse Effects and Safety Profiles

Risperidone and olanzapine share many class effects but also have distinct adverse effect profiles that can influence clinical decisions:

• Cerebrovascular Events: Both drugs have been linked to an increased risk of stroke and other cerebrovascular events in dementia patients ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). Pooled trial data prompted an FDA warning in 2003 about higher incidence of stroke with atypical antipsychotics like risperidone and olanzapine in elderly dementia patients ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). Clinicians should be aware that either medication could elevate stroke risk, especially in patients with vascular risk factors.
• Sedation and Falls: Olanzapine tends to be more sedating and anticholinergic than risperidone, which can lead to greater drowsiness, orthostatic hypotension, and risk of falls ( Therapeutic dilemma’s: antipsychotics use for neuropsychiatric symptoms of dementia, delirium and insomnia and risk of falling in older adults, a clinical review - PMC ) ( Caution with olanzapine use in dementia - PMC ). Olanzapine’s strong antihistamine and anticholinergic activity makes it “one of the most sedating antipsychotics,” which in frail elderly patients can cause confusion, worsen cognition, and increase fall risk ( Caution with olanzapine use in dementia - PMC ) ( Caution with olanzapine use in dementia - PMC ). Risperidone, by contrast, is less sedating than olanzapine ( Therapeutic dilemma’s: antipsychotics use for neuropsychiatric symptoms of dementia, delirium and insomnia and risk of falling in older adults, a clinical review - PMC ) and has weaker anticholinergic effects. This difference is clinically relevant: an older patient already prone to falls or with baseline sedation may tolerate risperidone better than olanzapine from a sedation standpoint, whereas an agitated patient who has trouble sleeping might benefit from olanzapine’s sedative effect (with careful monitoring).
• Extrapyramidal Symptoms (EPS): Risperidone is more likely to cause extrapyramidal side effects (parkinsonian symptoms like tremor, rigidity, or gait disturbance) than olanzapine. Comparative analyses show olanzapine carries significantly lower odds of EPS relative to risperidone (olanzapine had roughly one-third the risk of EPS vs risperidone in some studies) ( Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis - PMC ). These drug-induced motor side effects can be problematic in dementia (e.g. worsening mobility or increasing fall risk), making olanzapine somewhat preferable if EPS are a major concern. Olanzapine, however, is not without any EPS risk – it’s just generally lower than with risperidone.
• Metabolic Effects: Olanzapine is notably associated with metabolic side effects – weight gain, increased appetite, elevated blood sugar and cholesterol. In head-to-head comparisons, olanzapine had a higher risk of significant weight gain (nearly 1.8 times the odds) compared to risperidone ( Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis - PMC ). This reflects olanzapine’s tendency to cause metabolic syndrome changes (it’s one of the most weight-promoting antipsychotics). Risperidone has a more neutral metabolic profile (less weight gain on average), so it might be favored in patients with diabetes or obesity. That said, risperidone can still cause some weight gain and metabolic issues, just typically less than olanzapine.
• Other Adverse Effects: Both medications can cause sedation, dizziness, and orthostatic hypotension (as noted above, more so with olanzapine), which contribute to fall risk ( Therapeutic dilemma’s: antipsychotics use for neuropsychiatric symptoms of dementia, delirium and insomnia and risk of falling in older adults, a clinical review - PMC ). They also can prolong the QT interval slightly and have been associated with cardiac events (e.g. arrhythmias) in some cases ( Therapeutic dilemma’s: antipsychotics use for neuropsychiatric symptoms of dementia, delirium and insomnia and risk of falling in older adults, a clinical review - PMC ). Infection risk (such as pneumonia) is another concern contributing to mortality with antipsychotic use in dementia, likely related to sedation (aspiration risk) and immune effects – although the JAMA Psychiatry article focused on all-cause mortality and did not detail infection rates specifically, other studies have noted pneumonia as a common cause of death in this context. In summary, risperidone’s profile skews toward neurological side effects (EPS) and possible higher stroke risk, while olanzapine’s profile skews toward metabolic and sedative side effects – both can worsen cognitive impairment due to their sedating and anticholinergic properties.

Risk Factors and Modifiers of Harm

The study and related research highlight several factors that influence the risk associated with risperidone and olanzapine in elderly dementia patients:

• Dose-Dependence: The dose of the antipsychotic is a crucial determinant of risk. Higher doses of atypical antipsychotics were associated with greater mortality in dementia patients ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). In fact, the JAMA Psychiatry article found a dose-response relationship: patients on higher doses of risperidone/olanzapine had about a 3.5% higher mortality than those on lower doses ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). This means clinicians should use the lowest effective dose and avoid escalations whenever possible. If a patient requires an unusually high dose to achieve effect, the risk may start to outweigh the benefit.
• Duration and Timing of Treatment: Risk appears to be highest early in the course of treatment. Observational data suggest that many deaths and strokes occur in the first few weeks to months after starting an antipsychotic ( Therapeutic dilemma’s: antipsychotics use for neuropsychiatric symptoms of dementia, delirium and insomnia and risk of falling in older adults, a clinical review - PMC ). For example, one cohort found the risk of stroke was significantly elevated in the first 30–60 days of antipsychotic use in dementia, then leveled off afterward ( Therapeutic dilemma’s: antipsychotics use for neuropsychiatric symptoms of dementia, delirium and insomnia and risk of falling in older adults, a clinical review - PMC ). This early period may reflect vulnerability to acute side effects (such as sedation leading to falls or strokes due to acute metabolic or hemodynamic changes). Clinicians should be especially vigilant during the first 1–2 months of therapy – monitoring for any signs of stroke, excessive sedation, hypotension, or other adverse events – and reassess frequently whether the medication is still needed.
• Patient Vulnerability: Comorbidities and frailty amplify risks. Elderly patients with severe dementia often have other medical conditions (e.g. cardiovascular disease, diabetes, Parkinsonian features, or frequent falls). These conditions can interact dangerously with antipsychotic side effects. For instance, olanzapine’s anticholinergic and sedative effects in a patient with baseline gait instability or orthostatic hypotension can easily precipitate a fall ( Caution with olanzapine use in dementia - PMC ) ( Caution with olanzapine use in dementia - PMC ). Likewise, risperidone’s propensity for extrapyramidal symptoms can worsen mobility or swallowing, potentially increasing aspiration risk. While the JAMA Psychiatry study controlled for many baseline risk factors, it reinforces that those on antipsychotics were often older and sicker to begin with – so careful patient selection is key. Ideally, avoid these medications in patients at very high baseline risk (if non-pharmacologic strategies or safer meds can be used instead).
• Monitoring and Duration of Use: Because of the above issues, guidelines typically recommend using risperidone or olanzapine for short durations if possible in dementia, and regularly attempting dose reduction or discontinuation. The number needed to harm (NNH) being in the few dozens over 6 months ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ) underscores that even short-term use is not benign. Continuous evaluation (for efficacy and side effects) and documentation of rationale are important whenever these drugs are used in severe dementia.

Clinically Relevant Takeaways

In summary, the JAMA Psychiatry findings provide important guidance when choosing between risperidone and olanzapine for behavioral symptoms in severe dementia:

• Both risperidone and olanzapine increase mortality risk in elderly dementia patients, with roughly a 3–4% absolute increase in 6-month mortality compared to no treatment ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). This translates to an NNH on the order of 25–40, meaning relatively few patients need to be treated for one to be harmed, so use these drugs only when absolutely necessary and beneficial.
• Risperidone may carry a slightly higher mortality risk than olanzapine (NNH ~27 vs 40) ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ), but in general their mortality outcomes are comparable. Both are considered intermediate in risk among antipsychotics used in dementia (less deadly than haloperidol, but riskier than quetiapine) ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ) (Risk of Mortality Among Individual Antipsychotics in Patients With Dementia | American Journal of Psychiatry). No clear safety advantage of one over the other was found in terms of overall survival.
• Adverse effect profiles differ: Risperidone tends to cause more motor side effects (parkinsonism, tremor, rigidity) ( Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis - PMC ) and has been linked to slightly higher cerebrovascular risk, whereas olanzapine causes more sedation and has a greater metabolic burden (weight gain, hyperglycemia) ( Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis - PMC ) ( Therapeutic dilemma’s: antipsychotics use for neuropsychiatric symptoms of dementia, delirium and insomnia and risk of falling in older adults, a clinical review - PMC ). Olanzapine’s sedation and anticholinergic activity can significantly increase fall risk in frail patients ( Caution with olanzapine use in dementia - PMC ) ( Caution with olanzapine use in dementia - PMC ), while risperidone’s extrapyramidal effects can also impair mobility. Tailor the choice to the patient: for example, consider risperidone if weight gain or sedation is a big concern, or olanzapine if EPS (extrapyramidal symptoms) are problematic – always weighing these risks against potential benefit in controlling dangerous behaviors.
• Identify and mitigate risk factors: Use the lowest effective dose for the shortest necessary duration to mitigate risk ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ). Be extra cautious during the initial treatment period (first 1–2 months), when risk of adverse events (stroke, falls, sudden death) may be highest ( Therapeutic dilemma’s: antipsychotics use for neuropsychiatric symptoms of dementia, delirium and insomnia and risk of falling in older adults, a clinical review - PMC ). Monitor vital signs, metabolic parameters, and neurologic status closely. Also address modifiable risk factors (ensure adequate hydration, manage orthostasis, monitor for signs of stroke or infection, etc.). If possible, periodically attempt to taper off the medication to see if symptoms can be managed without it, given the cumulative risks.

Overall, this JAMA Psychiatry study underlines that in elderly patients with severe dementia, both risperidone and olanzapine confer meaningful mortality risk and side-effect burdens. Clinicians should reserve these medications for cases of severe agitation or psychosis unresponsive to safer interventions, use them judiciously, and vigilantly monitor for adverse outcomes. The decision between risperidone vs olanzapine may hinge on individual patient factors and side effect profiles, as clinically relevant differences (EPS vs sedation/metabolic effects) can guide which drug might be better tolerated in a given patient. Regardless of choice, the key is cautious use and ongoing re-evaluation due to the significant risks involved ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ) ( Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm - PMC ).