[리뷰,2020]코로나19와 정신증 위험 : 진실일까 망상적 걱정일까?

코로나와 관련하여, 정신의학의 영역에서 가장 주된 문제는 대부분의 사람들이 경험 할 수 밖에 없는 코로나 블루이다. 그 외 추가되는 걱정들로는 정신증에 관한 것이 있는데, 최근 정신증에 관한 신문 기사가 등장하며 그 걱정이 높아지고 있다. 기존에 신종플루와 이에 대한 치료인 타미플루에도 이와 유사한 걱정이 있었는데, 최근 이와 관련하여, 영국에서 발표된 리뷰 논문이 있어서 한 번 번역해 보도록 하겠다.

COVID-19 and psychosis risk: Real or delusional concern?

Neurosci Lett. 2021 Jan 10;741:135491. doi: 10.1016/j.neulet.2020.135491. Epub 2020 Nov 18.

Cameron J Watson 1, Rhys H Thomas 2, Tom Solomon 3, Benedict Daniel Michael 3, Timothy R Nicholson 4, Thomas A Pollak 4

Abstract

Historical epidemiological perspectives from past pandemics and recent neurobiological evidence link infections and psychoses, leading to concerns that COVID-19 will present a significant risk for the development of psychosis. But are these concerns justified, or mere sensationalism? In this article we review the historical associations between viral infection and the immune system more broadly in the development of psychosis, before critically evaluating the current evidence pertaining to SARS-CoV-2 and risk of psychosis as an acute or post-infectious manifestation of COVID-19. We review the 42 cases of psychosis reported in infected patients to date, and discuss the potential implications of in utero infection on subsequent neurodevelopment and psychiatric risk. Finally, in the context of the wider neurological and psychiatric manifestations of COVID-19 and our current understanding of the aetiology of psychotic disorders, we evaluate possible neurobiological and psychosocial mechanisms as well as the numerous challenges in ascribing a causal pathogenic role to the infection.

Keywords: COVID-19; Encephalitis; Neurology; Neuropsychiatry; Psychiatry; Psychosis; SARS-CoV-2; Schizophrenia.

앱스트렉트가 매우 매력적이다.

COVID-19로 인한 정신병 발병에 대한 우려가 있다. 감염 후 증상으로 정신병 발병을 평가하기 전에, 바이러스 감염과 면역체계간의 역사적 연관성을 검토한다. 현재까지 보고된 감염 후 정신병 42 케이스검토하고, 자궁내 감염에 따른 잠재적 위험에 대해서 논의 한다. COVID-19 의 광범위한 신경학적 및 정신적 징후와 정신병적 장애의 원인에 대해서, 가능한 신경생물학적 및 심리 사회적 메커니즘 등을 포함하여 병인론적 역할에 대해서 평가 한다.

원하는 것 자체다. 이제 원문을 읽어 보자. 아래 내용은 필요한 문장 위주로 요약하면서 번역해보겠다.

Introduction

COVID-19-associated psychosis 사례 발표가 되었고, 이는 이전 부터 전염병과 정신병이 관련될 수 잇다는 고전적 가설에 흥미를 끈다. ‘inflammatory turn’ 2010년대 정신병 연구의 맥락에서, 주요 조직 적합성 복합체 major histocompatibility complex (MHC) 와 B-cell 발달 관여하는 유전자 자리에서 조현병 위험 유전자자리schizophrenia risk loci를 수렴하는 게놈차원의 연관 연구에 의해서 촉진 되었습니다; 잠재적으로는 complement pathway loci와 by the recognition that brain-directed autoimmunity (e.g. to the N-methyl-D-Aspartate [NMDA] receptor) 이 autoimmune encephalitis syndrome의 일부로 정신증을 유발할 수 있고, 일부의 경우, 바이러스 감염 그 자체로  ‘post-infectious’로 일어날 수 있다는 것 입니다. 

동시에, 정신병 발병과 이전 중증감염에 대한 치료 사이의 명확한 연관성을 보여주는 잘 통제된 역학 데이터가 등장하였습니다. 

a) hospitalisation or treatment for severe infection (8,9);
b) number of severe infections (10);
c) presence of autoimmune disease (11,12) and
d) maternal infection during pregnancy(13)

게다가 감염의 시간 정신질환의 새로운 진단 간의 시간적 관계가 관찰됨. 감염 진단 직후 새로운 정신질환의 진단 위험이 가장 큼. 더욱이, pathogen-specific IgG responses와 같은 바이러스 노출에 초점을 맞춘 sero-epidemiological studies에서 exposure to numerous viral and nonviral pathogens, including herpes simplex virus, EpsteinBarr virus, cytomegalovirus, influenza and Toxoplasma gondii, in psychosis risk (14,15), or risk of related phenomena including childhood psychotic experiences (16) or psychosisassociated cognitive dysfunction (17).

감염과 정신병 사이의 연관성을 시사하는 문헌은 과거에도 있고, 17-18세기 ‘psychoses of influenza’에 대한 논의로 거슬러 올라가면, 특히, predominantly respiratory infections, are temporally associated with acute psychosis(20). 그 중에 가장 주목할 만한 것은, hundreds of cases of acute post-influenzal psychosis were reported during and after the 1918-19 Spanish influenza pandemic. 이는, the near-contemporaneous epidemic of encephalitis lethargica와 다른 현상이었다.( a syndrome of varied neuropsychiatric manifestations including psychosis, which may also have had a post-influenzal aetiology.)

 (ontologies of post-infectious neuropsychiatric presentations) Karl Menninger의 저술은 분명하다. 인플루엔자 감염 후 몇 주 동안 schizophrenia-like psychosis 환자 집단을 설명하고, 일반적인 의식장애 나 섬망의 부분으로 정신증적 증상을 보이는 환자와 구별하기 위해서 큰 노력을 하였다. Menninger는 수십년전 1889-92 Russian influenza pandemic 기간 동안 인플루엔자에 걸린 경험을 가지고, the Spanish flu 이후 정신병에 걸린 한 사례를 기술한다. 

1918 년 환자중 일부를 5년간 추적하였고, 조현병 같은 증상을 모습을 보였던 사람들이 완전하게 회복한 것을 보고  Menninger는 놀랐습니다. 우리가 지금 조현병이라고 부르는 환자들을 점진적이고 돌이킬 수 없는 신경인지적 쇠퇴를 경험하는 것으로 예측되는 Kraepelinian notion of dementia praecox 의 개념과는 상충되는 궤적이다. 유사한 acute psychoses는 influenza pandemics 이후에, 어떤 경우에는 influenza vaccination 이후에 기술되기도 하였다. 또다른 판데믹 바이러스인, HIV 감염은 이제 both schizophrenia and acute psychosis 위험 증가와 관련있는 것으로 인식되고 있다. 

이와 대조적으로, 2009 H1N1 pandemic 이후에는 relative dearth of psychoses 보고가 상대적으로 적은 것에 주목할 필요가 잇다. 문헌에는 최소한의 사례가 기술되어 있지만,  H1N1 surveillance studies 에서 신경학적 결과에 중점을 두었고, 정신적 후유증에 대해서는 검사를 덜 하였다.

1980-1990년대에, 1957 Asian influenza epidemic 동안 태어난 아이들의 정신병 발생 위험이 증가했다는 사실이 입증된 후, 많은  epidemiological and sero-epidemiological studies 가 자궁내 바이러스 노출과 정신병 발생 사이의 연관성을 밝히려고 시도했다. 대부분의 infection-related psychosis에 대한 메커니즘은 다음과 같은 맥락에서 이루어졌다 :  산모 면역 활성화the maternal immune activation (MIA) model 모델은 inflammatory ‘hit’ 의 노출된 산모의 자녀가  multiple anatomical, physiological and behavioural domains에 이상이 발생할 위험이 크다는 것을 확실하게 입증하였고, 이들 중 많은 부분이 정신질환이 있는 관찰과 유사합니다.

앞에서 말한 내용들이 COVID-19 감염 후 급성 혹은 post-infectious manifestation으로 정신증 발생, neurodevelopmental pregnancy-associated risk factor 가능성을 시사합니다. 흥미롭게도,  2011 study 에서 계절성 코로나 바이러스인  HKU1 and NL63가 psychosis 발병 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다. - 이 연구는 반복되지는 않았습니다. ( 동일 그룹에서 바이러스 혈청 양성과 기분 장애의 병력 사이의 연관성을 설명하기는 했지만). 최근 systematic review and meta-analysis 에서, 대부분, corticosteroids 사용에 기인한 것으로 보이지만, Rogers et al. 은  a rate of diagnoses of acute mania and/or psychosis in 0.7% of SARS and MERS patients 를 보고 하였다. 정신증적 증상에 대한 개별 연구에서  hallucinations and persecutory ideation 은 급성기에 2%-5%, post-acute phase 에서 4.4%까지 보고했다, acute phases에 대한 혼란이 있지만, 이런 정신증적 증상이 비율은 좀 높지만,일반적 섬망의 일부일 가능성이 있다.

SARS-CoV-2 Infection

역사적으로 판데믹과 정신병의 비율은 증가하고 있지만, SARS-CoV-2 관련 데이터는 상대적으로 제한적이다. 감염된 사람들한테 primary psychotic disorders가 보고 되긴 했지만, 표본 크기가 적고, 잠재적인 교란 요인에 대해서 주의가 부족해서 어려움을 겪고 있다. 이 섹션에서 COVID-19와 정신증을 연관시키는 새 문헌을 검토하여, 현상학적 또는 기전적 관심 사례와 대규모 시리즈에 주목한다. (표 1 참고)

 

 

감염과 추정 징후 사이의 인과 관계를 설정하려면, BradfordHill criteria 에서 작동하는 상당한 증거들의 substantial evidential threshold가 필요하다. assessing the true role of SARS-CoV-2 in neuropsychiatric disease를 하려면 몇가지 구체적인 복잡성이 있고, 그 중 가장 적절한 것은, 감염이 발생했을때의  both the broader disease response and the social, cultural and psychological circumstances 과 specific impact of the virus 를 분리하는 것이다. 즉, 특정 표현에 대해서 바이러스가 직접적으로 병원성이 있거나, 혹은 우리가 중환자 집단에서 만연한 염증 반응의 후유증으로 관찰하였는지, 또는 heightened stress, substance misuse or socio-economic hardship과 같이 이미 잘 알려진 명백한 정신증의 원인들을 가리고 있지는 않은지? neurological manifestations 환자의 CSF에서  viral RNA에 대한 일부 보고, in vitro and in vivo neuroinvasive potential의 명확한 증거에도 불구하고, viral CNS access는 no clear evidence(41). crucial iatrogenic influences on mental state를 무시함으로써여러보고들은방해를 받았다;격리 병동과 개인보호장비  protective equipment (PPE) 는 정상적인 사회적 상호작용을 현저하게 제한하고, corticosteroids, sedatives and anaesthetic agents 과 같은 약물들은 all have neuropsychiatric side effects; 이들 모두가 정신 병리학에서 잠재적인 원인이 된다. 이 판데믹이 계속 되면서, 증거 기반의 강도는 의심 할 여지없이 증가할 것이고,  crucially longitudinal cohorts 가 the true impact, and potential underlying mechanisms, of SARS-CoV-2 on psychopathology 를 설명할 것이다.

여기까지 페이지 5.. 앞으로 10페이지만 더 번역하면 됨.

Acute Responses
Case reports

이번 판데믹에서 처음 보고된 정신증은, COVID-19 에 의해서가 아니라, 다른 원인으로 설명되었다. 감염과 관련된 정신병적 내용을 가지고 있고, pandemic-related stress에 대한 반응성 반응으로 보인다. 이 사례에서 의료종사자가 자신과 가족을 감염시켜 죽는 것에 대한 강박적 공포가 있고, derealisation, thought block and delusional thinking로 발전했습니다 .또 다른 예로는, 이전에 정신 병력이 없는 기능이 뛰어난 38세 여성이, 치과의사의 부적절한 개인보호장비 때문에 자신이 바이러스에 감염이 되었다는 우려로 급성 정신병적 장애acute psychotic가 발생한 사례이다. 그녀의 정신 상태는 바이러스에 의해 완전히 통제 되었다고 인식할 정도로 악화되었다; 나중에 command hallucinations에 따라 가족을 해치려 하였으나 실패하였다. 위의 두 경우 모두 치료 후에 정신증은 빠르게 안정화 되었다. pandemic 속에서 이러한 topical issues 에 대한 망상적 내용 형성에 대해 대규모 연구가 보고되었다; 이탈리아에서는 정신증 6케이스, 3명의 환자가 바이러스에 감염되었다는 신체적 망상을 보고 하였다. 이러한 콘텐츠 형성은 산후에도 발생하였는데, Chandra et al.은 감염되지 않았음에도, 아기를 SARS-CoV-2로 감염시켰다고 말하는 persecutory auditory hallucinations 으로 고통 받는 산모의 사례를 보고 하였다. 일화적이지만, 이러한 사례는 스트레스가 정신질환의 발달에 중요한 역할the integral role을 할 수 있음을 강조합니다. 수 많은 취약한 사람들이 이제 사회적 고립에서, 실제 실존적 위협에 이르기까지 극심한 스트레스 요인과 함께 전례없는 사회적 상황에 처해졌습니다. Limited epidemiological evidence는 전년도에 비해서 첫번째 정신증 삽화가  25% 증가했음을 말합니다. 그러나, 이 인구 수준population-level study 는 판데믹 관련 망상의 형성에서 바이러스 감염과 관련된 추정연관성from the formation of pandemic related delusions, to putative associations with viral infection 까지 첫번째 정신증 원인 요인을 구분하지 않았습니다.

SARS-CoV-2에 감염된 환자에게서도 정신병적 장애가 기술되었습니다, 이러한 초기 사례와 인과관계에 대한 주장을 연구할때에는 신중한 조사가 필요합니다. 아마도 가장 중요한 것은, 문제의 '정신증'이 그 자체로 증후군으로 발생하였으며, 표현되는 것이 정신병으로 잘못 분류되지 않고, 단순히 하나 또는 두개의 '정신증'증상을 반영한다는 설득력있는 사례가 만들어졌는지 평가히가 위해 주의를 기울여야 합니다. (예, 환각 및/또는 망상) 생리적원인(예, 저산소증 및/또는 패혈증 맥락에서 발생하는 섬망)이 확립된 정신 상태 보다 광범위한 변화의 일부로 발생합니다. 이는 COVID-19 관련 섬망이 임상적 관심사가 아니기 때문은 아니다. 그러나, 정신병적 증상은 섬망에서 매우 흔하게 나타나고, 이는 COVID-19을 포함하여 중증 질환에서 매우 흔하게 나타납니다. 중요한 질문은, 특히 SARS-CoV-2 감염이 생물학적으로 고유하게 정신증을 발생시키는 경로가 있는지에 관한 것이다. 넓은 원칙에서, 중증의 호흡기 증상 혹은 blood gas or electrolyte disturbances, sepsis, and iatrogenic causes가 제외되고, 명확하게 임상적으로 섬망이 아닌 경우(즉, 주의력 장애가 없는 경우)의 new-onset psychosis 케이스는 COVID-19과 정신증에 관하여 가장 강력한 근거를 제공할 수 있습니다

Smith et al., 는 이전에 본인 혹은 가족에게 신경정신적 질환이 없던 SARS-CoV-2 infection 환자의 정신증에 관한 자세한 내용을 첫번째로 보고 하였습니다. 그들은 호흡기 증상과 COVID-19 진단에 이어서 불면증과 피해 망상의 임상경과를 보고하였습니다. Serum inflammatory markers는 약간 증가하였고, neuroimaging (CT & MRI) and lumbar puncture (LP) 는 정상이었습니다. Delirium screening was also negative. 2주간 입원한 동안 상태가 나아졌고, 지역사회에서 리스페리돈을 중단했음에도 증상이 없었습니다.

Case-series

스페인의 케이스 시리즈는 new-onset psychosis in several infected patients 에 주목하였으나 구체적인 임상 세부 사항을 탐구하지는 않았습니다. 반면 미국의 케이스-시리즈는 감염중에 정신증이 발전한 3명의 환자를 설명했지만, 이중 일부는 이전의 정신 병력이 있었다. 산후 인구집단에서 케이스들도 기술되었는데, 인도의 케이스 시리즈는 출산 후 짧은 정신병적 삽화가 발생한 3명의 감염된 산모를 기술하였습니다. 이 환자들은 SARS-CoV-2에 감염되었지만 증상은 없었습니다. 환자 중 두명은 바이러스에 대해서 국소적인 망상을 했는데, 한 명은 의료 전문가가 그녀의 아기를 감염시키려 한다고 믿었고, 다른 한명은 직원들이 그녀가 COVID-19를 퍼뜨리고 있다고 믿었던 극심한 편집증 환자였습니다.

판데믹이 점점 증가함에 따라, 증거의 강도가 보고되었습니다. 가장 분명한 데몬스트레이션 중 일부는 레트로스펙티브 디자인이지만, 신경정신과 증상에서 더 큰 케이스시리즈에서 나왔습니다. Some of the clearest demonstrations have come from larger case series of neuropsychiatric manifestations, albeit retrospective in design. Parra et al.은 정신병적 증상이 있는 16명의 환자를 보고하고, 섬망 가능성이 이쓴 6명을 제외시킨 후 10명의 환자가 somatic COVID-19 symptoms 이후 약 2주에 first-onset psychosis에 발생하였음을 보고하였습니다. 환자 중 누구도 개인 또는 정신병의 가족력이나 약물 남용의 병력이 없었습니다. 모든 환자는 망상을 보였지만, 60%에서는 confusional/attentional symptoms도 있었습니다. 저자들은 '섬망의 진단 기준을 완전히 충족 한' 환자를 제외했다고 말했지만, 기술된 환자의 50%가 ITU에서 치료를 받았다는 것에 유의하는 것이 중요합니다. 그들은 포함 된 내용에 대해서 설명한다, 망상은confusional symptoms보다 오래 지속되었습니다. 그럼에도 불구하고, 역학 연구에서 dose-dependent association between developing psychosis and proximity to infection, 게다가, H1N1 influenza infection 후 일부 schizophreniform presentations에서 similar interval 이 관찰되었다는 점을 감안할 때 정신병의 일시적 발병은 흥미롭습니다. 그러나 다른 많은 보고와 마찬가지로, 이 케이스 시리즈의 여러 환자가 이 연관성을 혼란스럽게 만들 수 있는 치료제를 복용하고 있었다는 점에 유의해야 한다 ; 예를 들어 7명의 환자가 corticosteroids를 복용하고 있었다. 다른 대규모 케이스 시리즈는 SARS-CoV-2 infection 확인인된 무증상 환자에서 irst episode psychoses 높은 비율을 보고 하였습니다. Iqbal et al 는 COVID-19 진단과 동시에 발생한 9건의 정신병 사례를 보고 합니다. 그들은 섬망을 선별하고 배제했으며, 흥미롭게도 조증이나 정신병을 mania or psychosis half (9/18) 가진 사람들의 절반은 이전에 정신병력이 없었다고 설명했습니다.

영국 전역의 입원 환자에 대한 wide surveillance study 인 the CoroNerve Study의 첫 번째 보고서에, 125명의  complete clinical details이 있고, 이 중 34명이 정신 산태의 변화가 있었고 그 중 10명은 new-onset psychosis라고  the attending neuropsychiatrist or psychiatrist 에 진단 되었습니다. 이들은 코호트의 다른 신경 정신과 질병과 구별되었습니다. 6명은  neurocognitive (dementia-like) disorders가 있고, 4명은 new mood (affective) disorder 이 있습니다. 흥미롭게도, systemic infection 이 이쓴 노인환자에서 섬망의 비율에도 불구하고, COVID-19 specifically, 이런 new-onset psychoses는 코호트의 젋은 구성원에게서 더 자주 나타났습니다; working-age adults.

COVID-19 associated neurolog 스펙트럼은 보고된 정신증과의 연관된 기저의 기전은 관련되어 있나?

현재 COVID-19 환자의 증상에 대한 실제 비율 또는 감염과 관련된 급성 정신 증상의 원인을 확신할 수 있는 충분한 세부 정보는 부족합니다. 원발성 정신증은 상대적으로 드물게 보이지만, encephalopathy and encephalitis 모두 감염된 환자에서 더 자주 보고 되었습니다. 정신 상태의 변화는 입원 환자의 5%에서 보고 되었으며, 중환자실에서 더 두드러졌습니다. 140명의 환자를 대상으로 한 prospective cohort study 에서, Helms et al.은 delirium and/or abnormal neurological examination in 84% of patients 보고함. 일관된 EEG and MRI hallmark 는 식별되지 않았지만, 다양한 범위의 이상이 존재하였습니다. 정신 상태 변화의 배경에 대해서는 hypoxic brain injury, severe sepsis and a cytokine storm on a background of systemic hyperinflammation 의 몇 가지 기본 메커니즘이 가정되었습니다. 현재 정신 상태의 이러한 변화가 중증 질환으로 인한 encephalopathy인지 직접 신경침범direct neuroinvasion으로 인한 encephalitis인지 여부를 파악하는 것은 불가능 합니다. COVID-19에 수반되는 수 많은 encephalitis 배경에 대한 문헌에서, 아주 극 소수만  viral RNA in CSF와 관련이 있었습니다. PCR- negative CSF가 실질 신경 세포 감염parenchymal neuronal infection을 배제할 수는 없습니다. 왜냐면, anti-SARS-CoV2 antibodies 척수강 내 합성intrathecal synthesis이 PCR negative cases에 유용하다는 것이 점차 인식되고 있기 때문입니다. 더욱이, 바이러스에 의한 직접적인 뉴런 침범direct neuronal invasion이 없다고 해서 COVID-19이 다른 기전을 통해 신경-정신 증후군을 일으키는 것을 배제하지는 않습니다. 

COVID-19의 신경-정신과 관련한 가장 치열하게 논의되고 잠재적으로 과장된 문제 중 하나는 바이러스의 항신경성neurotropism 가능성 입니다. The angiotensin- converting enzyme 2 (ACE2) receptor is one of several crucial viral entry points, 그러나, 뇌는 상대적으로 다른 기관에 비해 endothelial expression of ACE2 이 적다. 희소돌기세포들oligodendrocytes에서 발현되고, 감소된 수용체가 신경세포 수준에서 감염성을 반드시 방해하지는 않는다는 것이 분명하다는 증거가 증가하고 있습니다. CSF studies에 따르면, viral RNA는  COVID-19 환자에게 아주 드물게 발생했지만, 그 사례들은 분리되어 있습니다. 사후-연구Post- mortem studies에서도 신경 조직으로의 바이러스 침입이 발생할 수 있음이 입증되었지만, 이러한 발견은 대뇌 혈관계 바이러스 혈증 viraemia in cerebral vasculature을 반영할 가능성이 매우 높습니다. 진짜 신경 침범true neuroinvasion을 확인 하려면, 형광염색 혼성화fluorescence in situ hybridisation와 같은 더 민감한 기술이 필요합니다.

몇몇 시험관 내 연구in vitro studies에서 SARS-CoV-2 for direct neuronal invasion 잠재력이 입증되었으며, 뉘 뇌 연구에서 murine brains 결과가 반복되었습니다. ‘In silico’ methods of gene discovery는 SARS-CoV-2와 상호작용할 수 있는 유전자의 단백질-단백질 상호작용 네트워크에 대한 가설 생성을 주도 했으며, 잠재적으로 Integrin beta-1을 뇌에서 높게 발현되는 ACE2 binding protein 을 암시합니다. SARS-CoV-2에서 전임상 모델링이 어렵다는 것이 입증되었습니다; 외부적으로 유효하기에 충분한 질병 중증도를 포착하는 murine models은 표면화 (Ki-ACE2 transgenic mouse model) 일 뿐입니다, 반면 in vitro models 은 COVID-19의 systemic nature를 포착하지 못하였습니다. 중요한 것은, infection-associated neurological conditions에서와 같이 acute neurotropic invasion 이 바이러스가 신경정신 질환을 유발할 수 있는 유일한 기전이 아니라는 것입니다. 

Guillain-Barré Syndrome (GBS) 와 급성 파종성 뇌척수염acute disseminated encephalomyelitis을 포함하여 몇 가지 고전적 ‘post-infectious’ autoimmune disorders 이 SARS- CoV-2 infection와 관련되어 있습니다. 지난 10년 동안 항뉴런 항체 antineuronal antibodies에 의해 유발된 것으로 생각되는 autoimmune encephalitides 그룹에 대한 관심이 증가하고 있습니다, 그 중 몇가지는 정신증과도 관련이 있습니다, NMDA-R을 표적으로 하는 가장 일반적인 항체와 함께. 더욱이, 이런 autoantibodies는 수동 및 능동 전이 동물 모델passive and active transfer animal models 모두에서 정신증과 유사한 표현형psychosis-like phenotype을 유발하는 것으로 나타났다. 

2020년 5월에 SARS-CoV-2에  NMDA-R encephalitis 환자가 기술되었다. 발열과 호흡곤란이 발생하기 전에 psychomotor agitation, anxiety, thought disorganisation, persecutory delusions and auditory hallucinations 발생하였고,  profound confusion, dyskinesias and autonomic instability으로 악화되었다. 그는 상당한 약물 사용 배경 (cannabinoids, cocaine and phencyclidine)이 있었지만, 다른 정신병력은 없었습니다. NMDA-R antibodies는 두번째 CSF 샘플에서 관찰되었으며, 그의 상태는 면역 요법으로 호전되는 것으로 보고 되었습니다. 다른 그룹에서는 COVID-19 환자에서 면역-요법 반응 정신증 immunotherapy- responsive psychosis와 new-onset refractory status epilepticus 환자에서  CSF NMDA-R antibodies를 보고 하였고, NMDA-R encephalitis 보다 더 전형적인 증상을 보고 하였습니다. 흥미로운 케이스 시리즈 중에 with severe SARS-CoV-2 infection and a range of neurological symptoms 가진 환자 11명에서 CSF autoantibodies가 기술되었습니다. 축산 손상axonal damage의 지표인, neurofilament light의 수준의 증가, 특별히 테스트 된 7명의 환자 모두에서 관찰되었습니다. anti-Yo and NMDA-R를 포함한 높은 빈도의 serum autoantibodies가 코호트 전반에 걸쳐서 존재하였습니다. 이런 미확인 항체는 질병을 유발할수 있 있기에 치료할 가능성이 있습니다. COVID-19에 걸린 건강한 남성에게서 catatonia 케이스도 보고되었습니다.  initial CSF sampling에서 확립된 antineuronal antibodies의 증거는 없었지만, 환자는 심각한 autonomic instability을 보이며 악화되었습니다; 그는 autonomic instability가 의심되어 혈장채집술plasmapheresis로 치료를 받았습니다. Immunohistochemistry는 환자의 혈청 및 초기 CSF 샘플에서 여러 murine neuronal proteins에 대한 IgG autoantibodies를 감지하였습니다. 치료-후Post-treatment CSF IgG 면역반응은 현저하게 감소했으며, SARS-CoV-2 infection 맥락에서 발생한 autoimmune encephalitis 형태의 치료가능한 정신병리학을 나타낼 수 있습니다. neuronal autoantibody-associated CNS syndromes이 전적으로 혹은 정신증 증후군과 함께 나타날 수 있다는 것은 현재 잘 알려져 있으며, 따라서 COVID-19이후 상황에서 이러한  ‘autoimmune psychosis’ 이 발생할 가능성이 있습니다. 일상적으로 테스트 되는 기존의 CNS autoantibodies를 넘어서, SARS-CoV2 infection-related psychosis 가 CNS antigens에 대한 새로운 autoantibodies의 발달과 관련이 있는지 여부를 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 어떤 경우, 추정되는 용어suggestive terminology에도 불구하고, 관련 기전은 불분명 합니다. 예를 들어, 정신증이 동반된 급성 감염주변 뇌병증‘acute parainfectious encephalopathy’이 이전의 정신 병력이 없는 55세 여성에게 기술되었고, COVID-19 진단과 호흡기 증상 발병 2주 후 발생하였습니다. 그녀는 이상한 주술적 행동odd ritualistic behaviour과 망상적 사고를 보였으며, 환청도 보고하였습니다. Neuroimaging and CSF는 정상이었고, 정신증은 급성 혼란 상태를 훨신 넘어서 지속되었습니다. 치료 3주 후, 그녀는 항정신병 약을 먹고 안정 되었습니다.

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한가지 가능성있는 관련 기전은  중증 COVID-19 (흥미롭게도, H1N1 influenza도 마찬가지로) 환자에서 관찰되는  소위 ‘cytokine storm’과 관련이 있습니다. - 비록 pro-inflammatory cytokine 증가는 더 경한 경우에도 발생한다. 원발성 정신병적 장애의 경우에서 pro-inflammatory cytokines의 증가에 대한 상당한 메타분석적 증거가 있으며, 실제로 특정 사이토카인을 표적으로 하는 약물은 정신병을 유발할 수 있습니다. 상대적으로 mild COVID- 19 pneumonia in a 55-year-old woman은 폐렴 해결뒤에 정신병이 발생한 사례에서, peripheral TNF- alpha가 증가했다는 증거가 있다. 반면, 정신병적 위험과 관련이 있는 IL-6는 정상이었다. CSF cytokines은 측정되지 않았지만, COVID-19와 관련된 정신병의 경우 흥미로운 미래 전략을 나타낼 수 있습니다. 이러한 발견은 타고난 취약성 요소를 반영하는 것으로 이해 될 수 있습니다.  life-threating SARS-CoV-2를 가진 659명의 Gene sequencing에서, 인플루엔자 바이러스에 대하여 TLR3- and IRF7-dependent type I interferon immunity를 제어하는 유전자에서 드문 기능-상실-변형에 대한 증거를 발견 했다. 저자는 이런 취약성이 가장 심각한 영향을 받은 환자의 3.5%에서 발견되었다고 추정한다. 그러나, 이는 CNS에 영향을 미치는 면역병리학적인 과정과는 반대로 바이러스 복제 제어 장애를 반영할 가능성이 있다.

자궁 내 노출의 신경발달 영향 Neurodevelopmental implications of in utero exposure

 COVID-19의 longitudinal impact에 대한 선례를 제공할 수 있는 정신병 연구의 한 영역은 자궁내 사건과 자손의 신경 발달 사이의 연관성 입니다. 조현병은 신경발달에 뿌리를 두고 있으며, 이 질환은 자폐 스autism spectrum disorder and developmental delay 같은 고전적인 신경발달 장애와 광범위한 유전적 토대를 공유합니다; 또한 자궁에서 스트레스 요인을 경험한 어머니에게서 태어난 자손에게서 더 흔하게 발생합니다. 이 장애의 높은 비율과 관련된 스트레스 요인에는 최근의 사별 또는 가족 질병 및 모성감염이 포함됩니다. 

SARS-CoV-2 infection에 동반 유무 모두, 임산부의 산과 코호트에 대한 여러 cross-sectional studies가 보고 되었습니다. 이것들은 산모의 스트레스, 건강, 불안, 사회-행동 상호작용의 현저한 변화를 보여주었습니다. 한 코호트에서, pre-pandemic group에 비해, 불안과 우울의 수준이 유의하게 높았습니다. 이것을 태아의 영향에 대해서 외삽할 수는 없지만, 이것이자녀의 신경발달에 대한 우려를 유발하는 중요한 선례가 있습니다. 일부 연구에서는 SARS-CoV-2 있는 산모와 없는 산모그룹에서 각각 불안과 우울(GAD-9, PHQ-9)에 대한 중앙값에 유의한 차이가 없다고 보고한 것에 주목할 필요가 있다. 그러나, 그들은 두 그룹모두에서 감염 증가 패턴에 따라 불안이 증가했음을 보여주었습니다. 이러한 산모의 불안은 다양한 측면을 가지고 있는데, 바이러스 감염에 대한 우려, 임신 기간 동안 적절한 치료나 보살핌을 받지 못하는 것에 대한 우려 등 이었다. 많은 국가에서 여전히 모든 의료환경에서 엄격한 사회적 거리두기를 하고 있다. 즉, 산모는 혼자서만 약속과 스캔에 참가할 수 있다. 산모들은 감염과 관련된 조산, 아이의 기형에 대해서 심각한 불안을 보고 했으며, 혼자 병원 방문을 앞두고 그런 공포가 더욱 높아짐을 보고했습니다. 

 longitudinal studies 없이, 감염 유무에 관계 없이 어머니들에게 이 판데믹동안 태어난 자녀들의 건강결과를 환영하기 어려울 것이다. 인플루엔자와 같은 바이러스 경우에도, 조현병에 대한 가장 강력한 관련성은 모성감염이나, 바이러스 병원성의 직접적인 태반 전달에 대해서는 근거가 제한적이다. 따라서, 이러한 역학 연구에서 나타나는 효과는 모체 면역 활성화의 결과로 제안되었다, 이런 일련의 과정은 ASD와 같은 다른 신경 발달 장애와도 관련이 있다. 동물 모델의 최근 발전은 또한 이러한 가설을 감염된 쥐의 뮤린 자손의 신경인지 결손가설과 연결될 수 있다, 이런 결손은, 흔한 정신장애의 endophenotypes과 매치될 수 있다. 이는 개념적으로  ‘inflammatory hit’로 시각화 되었고, 이는 유전적 소인과 시리 사회적 요인과 함께 정신증의 발생 위험을 높일 수 있습니다. 산모의 면역 활성화는 여러 잠재적인 궤도를 통해 정신증으로 이어질 것으로 추정되었습니다, 진경발달을 직접적으로 손상시키거나 신경발달이 손상되어 자손이 정신증에 대한 환경적 위험에 쉽게 노출 될 수 있는 behavioural phenotype 으로 이어집니다.

인과 관계 및 향후 방향에 대한 케이스 The case for causality and future directions.

SARS-CoV-2 pandemic은 급격하게 진화하는 임상적상을 초래한다. 그럼에도 불구하고, 감염된 환자가 다양한 신경 정신병적 증상을 나타낼 수 있다는 것은 이미 분명합니다. 그러나, 근본적익 병리학적 기전은 확립되지 않았고, 많은 문헌은 이 판데믹에 대한 소유모 연구와 이전의 epidemic viral infections에 대한 연구에서 개념적이고 외삽된 상태로 남아 있습니다. 이 리뷰로부터 분명한 것은 COVID-19/psychosis 연관성이 인과관계를 확신하기에 필요한 강도, 일관성, 특이성, 시간성에 대한  the Bradford-Hill criteria를 충족하지 않는다는 것이다. 감염 강도 또는 바이러스 부하와 정신병 중증도와 관련된 생물학적 그라디언트에 대한 증거는 아직 부족하지만, 연관성에 생물학적 타당성이 있음을 확인했습니다. 그럼에도 불구하고, 상당히 드문 결과들에 관한 인과관계를 확립하는 것이 더 어렵다는 것은 인정된 원칙이다. 그리고 관련 문헌이 계속해서 기하급수적으로 증가할 가능성이 높다; 더욱이, 이전 판데믹과의 유사성, 그리고 SARS-CoV-2 infection이 뇌와 행동에 미치는 영향을 평가하는 실험 연구의 가능성은 지속적인 연구 관심과 펀딩을 요구한다. 

감염된 환자, 특히 정신병에서 신경정신과적 후유증에 대한 사례를 면밀히 조사할 때 몇가지 고려사항이 필요합니다. 첫째, iatrogenic factors의 중요성이 의학적 및 심리사회적 측면에서 과소평가 되어서는 안된다. 전자의 경우, corticosteroids and quinolones 같은 치료법의 신경정신학적 부작용을 측정해야하고, 후자의 경우, 판데믹에 의해 유발된 심리 사회적 스트레스 요인이 더 광범위하게 발생하고, 낯선 PPE 안에 있는 의료진에게 일반인과 고립된 환자가 마주하게 됩니다. 둘째, 대부분의  COVID-19 환자는 경미하게 아프고 신경정신학적 증상이 나타나지 않습니다; 문헌은 임상 스펙트럼에서 가장 심각한 극단을 향해 중환자 및 입원 환자에 대한 명확한 selection bias 가지고 있습니다; 이러한 경우 정신병적 증상이 섬망의 일부로 발생할 가능성을 배제하도록 주의를 기울여야 합니다. 마지막 고려사항은, 지금까지 체계적으로 평가되지 않은, 전염병의 규모와 감염된 개인의 수에 관한 것입니다. 만약 정신병 (또는 실제로 다른 예상되는 신경 정신병 후유증)이 판데믹 기간동안 감염된 환자에서 더 자주 발생하는 것으로 보인다면, 이는 단순히 총 감염수에 의해 발생률이 급격히 증가한, 거의 모든 호흡기 바이러스 감염의 드문 합병증이기 때문일 수 있습니다. 이것은 스페인 독감과  2009 H1N1 pandemics 과 관련된 정신병 비율사이의 중요한 차이가 될 수 있습니다. 그러나 다른 감염과 비교하여 COVID- 19에서 정신병의 '진짜' 발생률을 설정하는 것은 사소한 일은 아닙니다, 특히, 위에서 설명한 많은 혼란과 함께 전례없는 수준의 인구테스트 때문입니다.

Conclusion

역사적인 판데믹의 증거는 감염, 특히 바이러스성 호흡기 병인에 의한 감염이, 감염된 환자의 조현병 유사 실병의 위험요소임을 강력하게 시사합니다. 그러나 수년 동안 분명해지지 않았던 것은 자궁 감염에서 바이러스 유무 모두의 산모에게 판데믹 기간동안 태어난 아이들의 신경발달에 미치는 역할입니다. 어떤 병원성 기전이 신경정신과 연관성을 유발하는지 오직 시간만이 찾아낼 수 있지만, 다음 중 하나 혹은 그 이상일 수 있습니다. 

1) 직접적인 신경 바이러스 감염,
2) 감염 후 뉴런자가 면역,
3) 응고 장애로 인한 혈관 병증 및
4) 만연한 중증 병원체 및 / 또는 중증 질환의 전신 (예 : 염증) 효과.

1) direct neuronal viral infection, 
2) post-infectious neuronal autoimmunity,
3) vasculopathies from impaired coagulation and 
4) systemic (e.g. inflammatory) effects of a pervasive severe pathogen and/or critical illness. 

1918-19년과는 달리 정신과의 신경과학과 역학은 최소 10년이상 정신과 분야를 괴롭혀온 질문에 답할 수 있는 도구를 갖추고 있습니다. 감염된 개인에 대한 종적longitudinal studies 와 새로발생한 증신증에 대한 sero-epidemiological studies (e.g. measurement of antibody titres)의 조합과 정신병 관련 패러다임을 사용하는 기전적 혹은 동물 연구가, 원인을 밝히는데 도움이 될 수 있습니다. COVID-19 pandemic 대유행의 비극을 배경으로 장애가 있는 정신지환에 대해 더 잘 이해할 수 있는 기회가 이제 나타날 수 있습니다.